Zoë Saldaña retorna para a sequência de Avatar como Neytiri, a princesa do clã Omaticaya. Agora vivendo junto de Jake Sully e seus filhos, eles se juntam para se proteger dos perigos que os perseguem, dos esforços que fazem para permanecerem seguros,;
Outro ator que está de volta para o segundo filme é Sam Worthington, que mais uma vez interpreta Jake Sully, um ex-fuzileiro naval confinado a uma cadeira de rodas que foi selecionado para o programa Avatar e entra para o clã Na’vi, onde aprende sua língua e seus costumes.
Sigourney Weaver está de volta para a sequência de Avatar. A atriz que interpretou a Dra. Grace Augustine, uma experiente botânica que viveu em Pandora há 15 anos e dirigiu o projeto Avatar, agora é a Avatar Kiri no novo filme
O vilão do primeiro filme foi protagonizado pelo ator Stephen Lang e o ator retorna para a sequência como o Coronel Miles Quaritch. Ele tem como missão retirar os Na’vi do clã Omaticaya da árvore onde vivem e não poupa esforços militares para cumpri-la.
Um dos novos personagens de Avatar: O Caminho da Água é Tonowari. O membro do clã Na’vi é interpretado por Cliff Curtis, ator de produções de sucesso como Fear the Walking Dead (2015).
Norm Spellman é um biólogo que estuda a natureza de Pandora no laboratório de Dra. Augustine. E quem retorna para reprisar o papel é Joel David Moore, ator que anteriormente participou de séries como Bones (2005), disponível no Star+, e Agentes da S.H.I.E.L.D (2013), disponível no Disney+.
Também retornando para Avatar: O Caminho da Água temos Mo’at, a rainha do clã, líder espiritual e mãe de Neytiri. E é a atriz CCH Pounder quem volta para reprisar o mesmo papel do filme de 2009.
General Ardmore é uma nova personagem humana em Avatar: O Caminho da Água. Ela é interpretada por Edie Falco, atriz reconhecida por seus papéis em Família Soprano (1999) e American Crime Story (2016).
Giovanni Ribisi é mais um ator que retorna para a sequência de Avatar como Parker Selfridge, o administrador da estação em Pandora. O ator é bastante reconhecido por filmes como Ted (2012) e O Resgate do Soldado Ryan (1998).
Kate Winslet é a nova estrela da franquia de Avatar. A atriz – que já trabalhou com o diretor James Cameron em Titanic (1997), além de protagonizar recentemente a série Mare of Easttown (2021) – agora interpreta um membro do clã Na’vi, Ronal.